重症急性胰腺炎的治疗及营养支持
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重症急性胰腺炎的治疗及营养支持
急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是1种坏死性炎症性疾病,主要特征是胰蛋白酶原活化不当、炎症细胞浸润和分泌细胞破坏[1]。通常,胰腺外分泌腺泡细胞分泌的酶原, 如胰蛋白酶原等在十二指肠激活,但这些酶原若因各种原因,如胆结石堵住流出道等因素在胰腺内过早激活,就可能引发胰腺自我消化,从而导致胰腺自身炎症、水肿、出血及坏死等[2]。AP特征表现为上腹部剧烈疼痛和胰酶分泌增加。AP的诊断标准[3]为:急性、突发的上腹部疼痛;血清淀粉酶和(或) 脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍;影像学检查典型征象,如胰腺水肿或胰周渗出积液。符合上述3项中2项,即可诊断。持续性器官衰竭(organ failure,OF)超过48h即可诊断为重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)目前,AP常见病因是胆石症,其次是慢性饮酒。近年来,高三酰甘油血症AP逐渐增加并呈重症化和年轻化的趋势,成为第3病因[4-5]。其机制可能与三酰甘油分解的游离脂肪酸引起微循环障碍或其对胰腺的毒性作用相关。AP发病率为每30万人中有40~100例/年[5]。AP总死亡率为5%,尽管大部分为轻症,但其中约20%可发展为SAP坏死性胰腺炎,SAP死亡率达25%~30%[6-7]。早期进行液体复苏、营养支持及适当的疼痛处理是AP治疗的关键[8]。此外,严格把握抗生素、微创手术和行内窥镜逆行胰胆管造影(ERCP)的时机,以及对全身炎症反应综合征(SIRS)和腹腔高压(intra-abdominal hypertension,IAH)进行监测和处理也非常重要。
现阶段的治疗方案在缩短住院时间、降低医疗费用、提高治愈率(85%~90%)仍存难度[9],但随着医疗水平的进步和深入研究,这一情况正逐渐好转。本文将对SAP的最新治疗进展进行总结。
1 液体复苏
液体复苏可维持或恢复组织灌注[10];胰腺损伤后会导致促炎介质(细胞因子及血管活性因子等)释放,而这些介质不仅可导致而这些介质不仅可以导致SIRS,还可通过引起内皮细胞活化,导致小动脉血管收缩及血管通透性增加,从而使毛细血管渗漏和血管内流体减少。持续性SIRS与后续的器官功能衰竭、死亡率相关,而OF是SAP死亡率的关键性因素。SAP进行液体复苏的目的是维持胰腺微循环的灌注,且预防由于毛细血管渗漏综合征引起的全身性低血容量(其会导致液体流失于第三间隙,造成血管内容量减少)[11]。早期和积极的液体复苏可纠正血液第三间隙流失和改善器官灌注,减少SAP死亡率和感染性并发症[10,12];在发作的12~24 h行液体复苏对治疗SAP非常重要[11],而早期快速输注晶体可能对治疗有改善作用,但在病程后期迅速输液可能是有害的。相比生理盐水,林格氏乳酸盐溶液更适合用于治疗,因为其能降低胰腺酶活性、酸中毒[13]和SIRS发生率,且对预后可能有帮助[10-11,14]。大多数AP患者中,发病24 h早期静脉输液复苏可降低SIRS和OF发生率,推荐剂量为5~10 ml/kg;液体复苏指标[无创指标:心率<120次/min,平均动脉压65~85 mmHg,尿量>0.5 ml/(kg·h);有创指标:每搏输出量变化及胸腔内血容量测定;生化指标,如红细胞压积35%~44%]一般共输注2500~4000 ml就足以在最初的24 h达成液体复苏指标。而过度积极的液体治疗则可能增加并发症及死亡率[5,15]。
2 镇痛
2.1 以WHO止痛阶梯为基础的镇痛方案
AP主要表现为腹痛,且和预后相关,因此,早期有效缓解疼痛可改善生活质量,减轻患者焦虑,降低呼吸道、血栓栓塞等并发症的风险[16-17]。过去,阿片类药物被认为是Oddi括约肌痉挛的触发因素,但目前发现,阿片类药物和其他镇痛药物在并发症及不良反应方面比较,差异无统计学意义,且可减少辅助镇痛的需要,可考虑作为镇痛的合适选择[5]。现阶段用于AP镇痛的药物有芬太尼、盐酸哌替啶及非甾体类抗炎药等,但最有效的药物尚不完全明确。多种镇痛药物组合方案似乎可作为较好的选择。疼痛管理可考虑以WHO[18]止痛阶梯为基础,第1步为非甾体类抗炎药;第2步在第1步给药的基础上,加用低效阿片类药物和其他辅助药物;第3步在第1步的基础上,加用强效阿片类药物和其他辅助药物;第4步在第3步的基础上,加入介入治疗。
2.2 可期待的新型镇痛策略
目前认为,在AP中,神经性炎症是1种中央性生理病理事件。当胰腺受损后,其泄露的胰腺酶原,如胰蛋白酶等可刺激周围的伤害性感受神经末梢,这些被激活的感觉神经元可向脊髓中央发出信息,且交叉激活附近脊髓区域的其他神经元。这可能导致P物质和降钙素基因相关肽从周围伤害感受性神经末梢释放[18]。因此,干扰神经系统和胰腺炎的相互作用可能是有效的,有学者[19-20]提出相应的镇痛策略,如硬膜外镇痛。硬膜外麻醉通过将药物注入硬膜外间隙,直接作用于神经结构,从而实现有效的镇痛效果。相比传统口服药物,其更直接地靶向于疼痛源头,减少了药物的不良反应和给药量,同时提供了更快的止痛效果。在AP动物模型中,硬膜外镇痛可改善动脉样饱和,减少全身炎症和肝损伤,增加肠道屏障功能,改善内脏、胰腺和肾脏灌注[20]。1项多中心回顾性、观察性、队列研究[19]发现,硬膜外镇痛能产生明显的镇痛效果,还可减少在重症监护室中AP患者死亡率。随机试验发现,与未接受硬膜外镇痛治疗者比较,接受硬膜外镇痛治疗者死亡率或其他临床结局,差异均无统计学意义[21]。Meta分析结果显示,硬膜外镇痛在减轻疼痛严重程度、改善胰腺灌注和降低死亡率方面是安全有效的[22]。目前,这一针对神经性炎症的新型镇痛策略仍未有统一定论,尚需更多的临床数据验证。
3 营养
营养支持可对抗分解代谢状态并降低感染并发症发生率。AP引起强烈的全身炎症反应,导致分解代谢状态,增加热量和营养需求。AP患者肠血管灌注减少可能导致肠黏膜损伤。随后,肠道通透性增加,这可能使细菌从肠腔转移到门静脉循环和肠系膜淋巴管。可能导致OF、脓毒症及胰腺和胰周坏死的继发感染。早期营养,特别是肠内营养,通过几种机制减轻这些影响,补充热量损失,增加内脏血流量以保持肠黏膜的完整性,以及刺激肠蠕动[10]。肠外营养虽可减少胰腺分泌酶分泌,但难以阻止肠黏膜损伤和肠屏障改变,一些肠道微生物可能通过受损或老化的肠上皮细胞进入血液循环。而早期肠内营养可维持肠黏膜的功能和结构,减少肠黏膜屏障损伤所致的肠道微生态改变和细菌移位(而这可能导致持续的促炎状态)的风险,且相比肠外营养,肠内营养的并发症率,如SIRS、胰腺感染性坏死和器官功能衰竭等和死亡率更少。因此,SAP旧观念中的“胰腺休息”可能不适用[10-11,23⇓⇓ -26]。美国胃肠病学协会(American Gastroenterology Association,AGA)指南、AP质量工作组、AP质量指标专家小组建议在24~72h开始肠内喂养[27⇓-29]。轻度AP患者一旦腹痛减轻,炎症标志物改善,即可考虑口服喂养,无需等疼痛或实验室指标完全正常,可喂养低脂饮食或固体饮食[30]。目前,推荐25~30 kcal/(kg·d),其中蛋白质为1.2~1.5 g/kg[31-32]。肠内营养配方分为标准(聚合)、半元素(低聚)、元素(单体)和专用4种类型,标准配方含有所有必需的营养素,如蛋白质、复合碳水化合物;半元素和元素配方含有部分或完全水解(预消化)成分,以减轻消化系统处理和吸收其负荷;专用配方含有生物活性物质或营养素,旨在满足不同营养和能量需求多种临床状况或疾病[26]。肠道营养制剂的选择无明显的倾向性,并无特定类型的肠内营养或免疫营养可改善AP预后[33]。半元素肠内营养制剂或聚合物肠内营养制剂均可用于AP,2种类型的配方都被证明是可行、安全且耐受性良好的[33]。肠内营养可通过鼻空肠或鼻胃途径给予,两者耐受性、并发症发生率和死亡率比较,差异无统计学意义。鼻空肠营养由于避免了胃排空延迟,因此耐受性可能相对鼻胃营养更好,但后者易放置,更经济[33]。对于未发生恶心、呕吐、严重消化道梗阻者,可早期行口服营养试验。若患者不能耐受,则可考虑鼻胃/十二指肠或鼻空肠管行肠内营养。不能耐受口服及肠内营养者,或不能达到营养指标者考虑肠外营养。
4 抗生素治疗的时机
肠道细菌易位和胃肠道通透性屏障缺陷是全身炎症反应的结果,这是感染性并发症的重要途径,但不是唯一途径,而早期感染与可能会增加死亡率[5];对于一些SAP或无菌坏死的患者常规使用预防性抗生素并无明显收益,其并不能预防无菌性坏死的感染、胰腺坏死和OF,也不能减少住院时间和死亡率,且长期的广谱抗生素治疗还可能增加真菌感染的风险[5,34]。对于合并感染性坏死胰腺炎的患者,使用相应的抗生素可能有助于降低死亡率。最初使用经验性抗生素治疗时,应用抗菌谱应覆盖需氧和厌氧革兰氏阴性和革兰氏阳性微生物,如亚胺培南或环丙沙星[31]。胰腺坏死影像学定义为胰腺实质未能通过静脉造影剂增强。如30%以上的胰腺实质没有增强,则诊断变为坏死性胰腺炎[35]。若出现如持续性发热或炎性标记物增加,需怀疑存在感染,约1/3的SAP患者合并胰腺外感染,如菌血症和肺部感染。影像学发现,胰腺周围存在气体(气体可能来源于产气菌或完整性被破坏的胃肠道)则是胰腺坏死性感染的有力证据[35]。对于治疗感染性坏死胰腺炎的抗生素选择应选用能穿透血胰屏障的广谱静脉抗生素,如碳青霉烯、喹诺酮和甲硝唑等,抗真菌剂不建议常规使用。在未确定病原体前可考虑予经验性抗生素治疗方案(抗菌谱应包括需氧和厌氧革兰氏阴性及阳性菌),之后再根据革兰氏染色和培养结果(CT引导下细针吸取革兰氏染色和培养结果可指导靶向选择,但存在假阴性的可能,故不作为常规操作),选择进一步的个体化抗生素治疗方案[11]。
5 手术
5.1 引流手术和坏死组织清除术的时机
微创干预在很大程度上取代了开放性坏死切除术[35]。大多数无菌性坏死性胰腺炎一般无需导管引流或坏死组织清除术等介入手段即可治疗。目前普遍认为,选择侵入性较小的治疗方案可很大程度上减少新器官功能衰竭和长期并发症的风险,如外瘘等。常用方案包括内镜下腔内引流或影像学引导下经皮穿刺导管引流,如通过腹膜后入路作为感染性坏死的一线治疗,此后根据病情所需进行内窥镜或微创手术行坏死组织切除术[35]。部分感染性坏死胰腺炎患者仅通过引流就可获得较好的治疗效果,而不需后续坏死组织清除术。临床上并非所有感染性坏死胰腺炎均需介入干预,部分患者临床表现较为稳定,单独使用抗生素便可起到良好的疗效而不需介入干预,如经皮导管引流及坏死切除术。对于需介入干预者,理想情况下应推迟至4周后待坏死物质形成隔离墙再处理[5]。
5.2 ERCP的时机
AP的治疗一般是对症治疗而非对因,目的是缓解症状并给予支持治疗,让机体功能逐渐恢复,而ERCP是例外,其通过切开括约肌或取出梗阻结石,从源头减轻胰管内压力,是对因治疗手段。临床上对于怀疑胆源性胰腺炎并伴有急性胆管炎者推荐在入院24h内施行ERCP[35]。
6 SIRS的治疗
早期的液体复苏和及时病因清除是防止和治疗SIRS的基本措施,在此基础上,可考虑静脉推注广谱蛋白酶抑制剂,如乌司他丁直到SIRS消失[9],或连续静脉推注足够剂量的维生素C[200 mg/(kg·d)]直到应激状态消失,此后减少剂量为100 mg/(kg·d)(需每日检测尿液是否含有草酸盐晶体,若阳性则需停用维生素C)[9]。中药对于SIRS有一定的疗效,芒硝外敷或鼻空肠管给予大承气汤药对SIRS有一定治疗作用。对于SAP,血液滤过可在SIRS出现后72 h内进行,但需动态监测心率及呼吸,若心率≤90/min或呼吸≤20次/min则及时停止[9]。
7 IAH和ACS的监测和治疗
SAP患者可能因毛细血管渗漏、胰腺水肿或坏死导致的腹腔积液、大量液体复苏及肠梗阻等导致IAH和ACS产生[36]。约60%~80%的SAP会发生IAH(一般通过膀胱内压反映),这些IAH有小部分会发展为ACS。因此,对于SAP患者应在入院72 h内常规监测腹内压(6h/次)[9]。IAHⅠ级腹内压12~15 mmHg,Ⅱ级16~20 mmHg,Ⅲ级21~25 mmHg,Ⅳ级>25 mmHg。当IAP>12 mmHg时,可先予内科处理,治疗方案包括胃肠减压及调节肠道功能、血管内外液体监控、腹壁顺应性的改善,将IAP维持在<15 mmHg。处理方案包括胃肠减压,如鼻胃引流、直肠插管,必要时可考虑内镜减压;血管内外液体监控,如按需容量复苏,若存在容量超负荷,可考虑采用超滤或利尿剂;腹壁顺应的改善,如充分镇痛镇静,降低腹肌张力,必要时可予以神经肌肉阻滞;若持续腹内压>25 mmHg,伴新的器官功能衰竭及保守治疗无明显疗效时,可考虑侵入性减压术(包括经皮穿刺置管引流腹水、白线皮下筋膜切开术、双侧肋骨下开腹造口术、中线腹腔镜造口术等),尽量保持腹膜后腔及网膜囊完整,从而减少感染风险[36-37]。合并ACS的SAP治疗中,选用侵入性减压的获益情况仍存争议,应具体根据患者全身情况及ACS情况拟定方案[37]。
8 小结
AP的治疗方案从“胰腺休息”到目前建议“尽早肠内营养”;从“预防性抗生素使用的不确定性”到现在“不建议预防性使用抗生素”;从“阿片类药物的抵制”到现在“阿片类药物可能作为镇痛的合适选择”;从“传统的疼痛治疗方案”到现在“多药物组合镇痛方案及新型的镇痛策略”。AP治疗方案逐渐在完善,而诊断和治疗水平也逐渐进步,今后,在治疗SAP方面,缩短住院时间、降低医疗费用、提高治愈率(85%~90%)治疗目标是可期待的。